Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
Если все выполненные исследования свидетельствуют о достоверности (обоснованности) количественного определения, активность и границы доверительного интервала рассчитываются, как описано в Разделе 3.3.5.
3.3.5 ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ И ГРАНИЦ ДОВЕРИТЕЛЬНОГО ИНТЕРВАЛА
3.3.5.1 (hd+1)-схема
Общая точка пересечения а’ для препаратов может быть вычислена по формуле:
a =(2d+1)B+(2d - 3)ha (335 1 -1)
h(2d - 3) + 2d +1
угловой коэффициент для стандартного препарата и, аналогично, для каждого из других препаратов, рассчитывают по формуле:
bs = 6LS- 3d(d+1)a (3.3.5.1.-2)
2d3 + 3d2 + d
Отношение активностей для каждого из препаратов, теперь может быть рассчитано следующим образом:
bT
RT =^f (3.3.5.1.-3)
bS
Для определения рассчитанной активности RT, полученное значение нужно умножить на предполагаемую активность АТ испытуемого препарата. Если интервал между дозами стандартного и испытуемого препаратов не был одинаковым, активность следует умножить на величину IS/IT. Обратите внимание, что в отличие от модели параллельных линий, антилогарифмы при этом не вычисляются.
/
Доверительный интервал для переменной Rt вычисляется по формуле:
CRT - К ±J(C -1 ){CRT +1) + K'{K'-2CRT ) (3.3.5.1 .-4)
где:
b2
C = S
b2 - s2t2V1
К = (C-1)V2
и
V1 и V2 связаны с дисперсией и ковариацией числителя и знаменателя Rt . Их рассчитывают по формулам:
6 ( 1 3
V1 =
V2 =
+
n{2d +1) {d{d +1) 2{2d +1) + hd{d -1)
__________3d{d +1)_____________
(3d + 1){d + 2) + hd{d -1)
(3.3.5.1.-5)
(3.3.5.1.-6)
Доверительный интервал умножается на величину АТ и, если необходимо, на величину IS/IT.
3.3.5.2 (ftGO-схема
Для этой схемы используются те же формулы, что и для ^+1)-схемы за исключением следующих изменений:
а’ = a (3.3.5.2.-1)
6 ( 1 3 л
V1 =
+
n{2d +1) I d{d +1) h{d -1) 3d{d +1)
V2 =
(3d +1) + h{d -1)
(3.3.5.2.-2)
(3.3.5.2.-3)
4. ТЕСТЫ С АЛЬТЕРНАТИВНЫМ ТИПОМ ЭФФЕКТА
4.1. ВВЕДЕНИЕ
В ряде случаев невозможно или слишком трудоемко количественно оценить эффект для каждого экспериментального объекта. В то же время, такие результаты, как смерть или симптомы гипогликемии, могут либо наступить, либо не возникать у ка-
ждого из экспериментальных объектов, и общий итог будет зависеть от количества объектов, для которых такой результат наступил. Такой тип исследования называется количественным определением с альтернативными (дискретными) результатами или количественным определением типа «все или ничего».
Ситуация при этом в целом очень похожа на описанную в Разделе 3.1, но вместо n различных результатов для каждой группы, записывают одно значение, т.е. процент объектов в каждой испытуемой группе, у которых проявился эффект. Если эти результаты представить в виде графика зависимости доли прореагировавших объектов от логарифма дозы, получим не линейную, а сигмоидную кривую (s-образной формы). Для анализа сигмоидной кривой «доза-эффект» применяют математическую функцию, описывающую данную кривую. Обычно используют кумулятивную функцию нормального распределения (характеристическую кривую). Эта функция имеет преимущества с теоретической точки зрения и, очевидно, является предпочтительной, если результат отражает толерантность экспериментальных объектов. Если результаты связаны с процессами роста, предпочтительной является логистическая функция распределения, хотя различие в результатах, полученных при использовании этих двух функций, как правило, незначительно.
Максимальная достоверность оценки угловых коэффициентов и расположения кривых может быть достигнута только при использовании итерационных процедур. Существует множество таких процедур, которые приводят к одинаковым результатам, но отличаются по эффективности вследствие разной скорости конвергенции. Одним из наиболее быстрых методов является метод прямой оптимизации функции максимальной правдоподобности (см. Раздел 7.1). Этот метод можно легко реализовать при помощи компьютерного программного обеспечения, имеющего соответствующую встроенную подпрограмму.
К сожалению, большинство этих процедур не дают оценки границ доверительного интервала, а методики их вычисления слишком сложны для рассмотрения в данном разделе. Методика, приведенная ниже, не является самой быстрой, но достаточно проста по сравнению с другими методиками. Эта методика может применяться для количественных определений, в которых дин или более испытуемых препаратов сравниваются со стандартным препаратом. Кроме этого, должны выполняться следующие условия:
